遺傳性DNA缺陷會導(dǎo)致范科尼貧血兒童鱗狀細(xì)胞癌

  在一項(xiàng)新的研究中，辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的醫(yī)生和科學(xué)家利用新的干細(xì)胞技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室中再生和研究患者特定皮膚，讓他們精確地近距離觀察遺傳性DNA缺陷如何導(dǎo)致患有范科尼貧血（FA）的兒童和年輕人的皮膚損傷和致命的鱗狀細(xì)胞癌。

  研究人員在《Cell Stem Cell》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，他們現(xiàn)在正在使用復(fù)雜的三維實(shí)驗(yàn)室模型來篩選延緩或阻止疾病進(jìn)展的藥物。

  “鱗狀細(xì)胞癌是一個(gè)全球性的健康問題，F(xiàn)A兒童的DNA不穩(wěn)定性使他們極易感染。與一般人群不同，發(fā)生在頭頸部、肛門生殖區(qū)和皮膚的鱗狀細(xì)胞癌往往具有非同尋常的侵襲性和致命性。”——Susanne Wells博士，辛辛那提兒童癌癥和血液疾病研究所的主要研究者和癌癥生物學(xué)家

  有針對FA的治療方法，但Wells解釋說，由于該疾病的作用方式，它們具有副作用。

  “我們需要有效的治療方法，但由于小鼠模型不能完全重現(xiàn)人類疾病，因此很難確定FA基因突變的分子和細(xì)胞后果。

  幸運(yùn)的是，我們的三維人體表皮生物工程模型正在幫助我們克服這一問題。”Wells說。

  DNA不穩(wěn)定的途徑

  FA是一種遺傳性疾病，由人類生殖（生殖系）細(xì)胞20多個(gè)基因的功能缺失突變引起。通常，F(xiàn)A通路在正常皮膚結(jié)構(gòu)和功能中起著重要作用。盡管所有細(xì)胞都含有交聯(lián)的DNA，但FA患者中DNA修復(fù)機(jī)制的缺陷會導(dǎo)致缺陷性交聯(lián)的積累。這使得患有FA的孩子容易出現(xiàn)DNA不穩(wěn)定，骨髓衰竭和癌癥。

  當(dāng)前研究的研究人員在他們最新的數(shù)據(jù)中證明了這一點(diǎn)。他們進(jìn)行了一項(xiàng)小型的臨床對照試驗(yàn)，以證明FA突變的患者更容易因環(huán)境壓力而導(dǎo)致皮膚損傷和水皰。

  這項(xiàng)由辛辛那提兒童機(jī)構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)的測試，包括對患有FA的兒童和年輕人和沒有FA德對照組的手臂施加適度的壓力。

  與非FA對照組相比，F(xiàn)A患者出現(xiàn)皮膚水皰的速度要快得多，這表明FA患者存在內(nèi)在的皮膚脆弱性。

  模仿自然的發(fā)展過程

  為了追蹤FA患兒表皮脆弱性的生物學(xué)發(fā)展，我們利用捐贈的皮膚組織來產(chǎn)生患者來源的多能干細(xì)胞（PSC）。PSC具有胚胎樣特征，可以在體內(nèi)形成任何類型的組織。

  在這項(xiàng)研究中，患者特異性干細(xì)胞含有FA基因突變，為了直接比較的目的，研究人員可以使用誘導(dǎo)系統(tǒng)來糾正這些突變。

  然后通過生化方法將PSC轉(zhuǎn)化為表皮干細(xì)胞和祖細(xì)胞，在這個(gè)發(fā)育階段FA突變通常開始破壞皮膚功能。

  然后利用表皮干細(xì)胞和祖細(xì)胞生成復(fù)雜的三維表皮模型，稱之為器官型皮膚筏，未經(jīng)矯正也含有FA突變。

  FA患者的特異性組織減少了細(xì)胞間的連接，這是皮膚形成和功能的關(guān)鍵生物學(xué)聯(lián)系，以及其他分子和結(jié)構(gòu)缺陷。

  這些缺陷轉(zhuǎn)化為機(jī)械誘導(dǎo)的壓力后皮膚加速水皰，從而引發(fā)疾病進(jìn)程，進(jìn)而發(fā)展為癌癥。FA中的皮膚脆弱性也可能通過身體暴露于外部環(huán)境中的致癌物質(zhì)而促進(jìn)癌癥。

  據(jù)該研究的第一作者，實(shí)驗(yàn)室的研究員，Sonya Ruiz-Torres博士說，該項(xiàng)目還在繼續(xù)研究中。

  由于研究受到少數(shù)患者的限制，研究人員正在制作3D人體器官型皮膚筏，以研究更廣泛的FA突變?nèi)巳骸?/p>

  這可以使科學(xué)家們更全面地了解不同的FA基因突變疾病過程，以及這些過程是如何促進(jìn)鱗狀細(xì)胞癌的，并有助于提高他們工作的潛在臨床影響。