14億,是中國人口的總數(shù),也是肺炎球菌結(jié)合疫苗沛兒(Prevenar)問世至今20年接種劑量的總和。
從沛兒2000年首次在美國批準上市,到2010年升級版沛兒13登場,再到2020年遍布165個國家,成為全球年銷售額最高的疫苗單品,沛兒這支神奇的疫苗一次次刷新紀錄、一次次創(chuàng)造神話,為全球兒童筑起了一道抵御肺炎球菌侵襲的鋼鐵長城。
兒童殺手
肺炎,我們并不陌生,但我們對引起肺炎的病原體并非完全知曉。正如今年肆虐全球的新冠病毒肺炎,又讓我們對肺炎充滿了未知、害怕甚至恐懼。
截至北京時間4月17日,世衛(wèi)組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示全球確診新冠肺炎病例超過203萬,死亡病例超過13萬。為什么新冠病毒如此厲害?復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏的解釋是,一方面因其傳染性強、破壞力大、致死率高,更重要的是因為對它認知不夠,流感肺炎的平均致死率約9%,新冠肺炎在中國的致死率約為4.1%,沒有人擔心流感肺炎,但全球多國卻因新冠肺炎封城鎖國。
沒有人擔心流感,更沒有人擔心常見的肺炎。在人們的認知中,流感可康復,肺炎亦可治愈。殊不知,肺炎球菌性疾病每年導致全球數(shù)百萬人死亡,僅5歲以下兒童就有約1450萬因感染肺炎球菌致病,其中82.6萬人死亡,在所有疫苗可預防疾病中,肺炎球菌性疾病仍是5歲以下兒童死亡的首要原因。
人類認識肺炎球菌始于140年前,1881年巴斯德(Pasteur)及Sternberg分別從法國和美國的患者痰液中首次分離出了肺炎球菌,菌體似矛頭狀,成雙或成短鏈狀排列的雙球菌,故得名肺炎球菌。隨后科學家們又經(jīng)過了幾十年潛心研究,對肺炎球菌的認知才逐漸透徹。
肺炎球菌廣泛定植于人的鼻咽部,嬰幼兒是肺炎球菌的主要宿主,因經(jīng)濟衛(wèi)生發(fā)展水平差異,嬰幼兒的肺炎球菌攜帶率為27%-85%。肺炎球菌通過飛沫傳播或由定植菌導致自體感染。當人體免疫力低下時,肺炎球菌就會順著呼吸系統(tǒng)侵襲到下呼吸道,導致一系列侵襲性或非侵襲性肺炎球菌性疾病。傳播或定植的肺炎球菌穿越粘膜屏障,引起非侵襲性疾病,如中耳炎、鼻竇炎和癥狀較輕的肺炎等,嚴重的會進入血流,可引起侵襲性疾病,如腦膜炎、菌血癥、菌血癥性肺炎等。
兒童和老人因免疫力較為低下,是肺炎球菌侵襲的主要對象。據(jù)《柳葉刀》(Lancet)2009年報告估算,2000年全球有1450萬例5歲以下兒童患嚴重肺炎球菌性疾病,導致82萬余例5歲以下嬰幼兒死亡。另有數(shù)據(jù)顯示,75%的侵襲性肺炎球菌性疾?。↖PD)發(fā)生于2歲以下兒童,在腦膜炎幸存者中,長期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率可高達24.7%,在發(fā)展中國家,肺炎球菌性腦膜炎的病死率達50%。據(jù)估計,在我國5歲以下兒童每年約發(fā)生174萬例嚴重肺炎球菌性疾病,其中約有3萬兒童因此而失去生命。
盡管肺炎球菌已被人類認識一百多年年,但遺憾的是,肺炎球菌引起的肺炎及相關疾病的危害并不為多數(shù)人知曉,直到現(xiàn)在仍有很多人還不知道已肺炎有疫苗可以預防,以致于大量的患者到患了肺炎甚至失去生命才追悔莫及。
閃耀登場
和現(xiàn)在全球期盼的新冠肺炎疫苗一樣,抗擊肺炎球菌的疫苗,其問世之路可謂漫長曲折,充滿荊棘。
肺炎球菌包含九十多種菌株血清型,開發(fā)疫苗,好比在一小塊優(yōu)質(zhì)土壤上種樹,必須選擇質(zhì)量最優(yōu)、最有價值的樹苗,才能實現(xiàn)效益最大化。為了找到疫苗,科學家們?yōu)橹疂撔膶Q辛藥资辍?911年,粗制的肺炎球菌全菌體疫苗首次進行大規(guī)模臨床試驗;第二次世界大戰(zhàn)末期,首支4價肺炎疫苗臨床式樣報告出爐;1946年,市場上出現(xiàn)了兩種6價肺炎疫苗。而后,醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)青霉素能較好地控制肺炎疾病,因此對當時質(zhì)量并不高的肺炎疫苗幾乎不再感興趣,肺炎疫苗的研發(fā)也因此幾近停滯。直到1977年首個14價肺炎球菌多糖疫苗在美國問世,才改變了肺炎防治的歷史,這在當時幾乎引起了全球轟動。
而比起近百種菌株血清型,覆蓋14種血清型的肺炎球菌疫苗,顯然不足以抵御肺炎球菌所有菌株引起相關疾病對人類的侵襲。為覆蓋更多的血清型,科學家們探尋的腳步?jīng)]有停歇。到了1983年,覆蓋23種最常見血清型、可預防90%以上致病菌的23價肺炎球菌多糖疫苗的登場,則創(chuàng)下疫苗史上的一個傳奇經(jīng)典。直到今天,23價肺炎球菌多糖疫苗上市37年來,仍是覆蓋血清型最多的肺炎疫苗??茖W家們依然在向覆蓋更多血清型的肺炎球菌疫苗發(fā)起挑戰(zhàn),但近四十年來還未有新疫苗問世,哪怕在23價的基礎上增加一價也沒能成功。這足以看出,研發(fā)一款疫苗難度有多大。
23價肺炎球菌多糖疫苗的問世,應該說給人類戰(zhàn)勝肺炎帶來了極大戰(zhàn)斗力。但遺憾的是,2歲以下兒童接種23價肺炎疫苗后,卻不能產(chǎn)生有效的免疫反應,2歲以下兒童的肺炎球菌性疾病預防成了盲區(qū),也成了科學家攀登的另一個高峰。
1992年,一種叫多糖蛋白結(jié)合的技術被發(fā)現(xiàn),它可以將莢膜多糖轉(zhuǎn)變成T細胞依賴型抗原,并在2歲以下兒童中產(chǎn)生免疫記憶!這讓2歲以下兒童預防肺炎球菌性疾病看到了希望。
多糖蛋白結(jié)合技術讓全球疫苗界為之振奮,不同于23價肺炎疫苗的工藝,多糖結(jié)合疫苗采用的是以CRM197作為載體蛋白,將多種菌株結(jié)合到蛋白上。這種載體蛋白由基因突變的方法獲得,純度高,避免了其它載體蛋白需要甲醛化學解毒的過程。這好比種蔬菜時,以前的技術需要先用農(nóng)藥給土壤除蟲,而CRM197載體蛋白好比不需要用農(nóng)藥除蟲的土壤,直接種樹菜即可,純綠色的蔬菜。
有了多糖蛋白結(jié)合技術后,科學家們又經(jīng)過8年的苦心攻關,最終美國惠氏公司(2009年并入輝瑞公司)博得頭籌,其研發(fā)出的7價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗(商品名Prevenar?“沛兒”)于2000年獲得FDA的批準上市,成為全球第一個經(jīng)過臨床試驗驗證具有可靠疫苗效力的肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗,適用對象主要為兩歲以下嬰幼兒。
自此,沛兒開啟了嬰幼兒肺炎球菌性疾病預防接種的歷史篇章,上市當年,便被美國推薦用于嬰幼兒的常規(guī)免疫,隨后逐漸銷往全球100多個國家,它也當仁不讓地成為了全球明星疫苗。
沛兒巨額的研發(fā)投入,讓全球數(shù)以億計的兒童免遭肺炎球菌性疾病的侵襲,為他們送去了健康,也為輝瑞公司帶來了豐厚的利潤回報。因此,這一領域,一直被各大跨國藥企所覬覦。
此后十余年,全球多家疫苗生產(chǎn)企業(yè)向覆蓋更多血清型的肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗發(fā)起沖擊,但絕大多數(shù)因難度太大而中途折戟。即便有著強大疫苗開發(fā)經(jīng)驗的英國生物制藥巨頭GSK公司,最終也只研發(fā)出了10價肺炎球菌共軛疫苗,該疫苗未在中國上市。
直到2010年,輝瑞公司在7價沛兒基礎上新增了6種高致病血清型的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在美國獲批上市,才將兒童肺炎疫苗帶到了一個新的高度。鑒于沛兒13?卓越的創(chuàng)新技術和優(yōu)秀的產(chǎn)品品質(zhì),2011年,沛兒13?在美國獲得了藥學界的諾貝爾獎——蓋倫獎。
數(shù)據(jù)說話
疫苗的研發(fā)和藥品有所不同。一款藥品問世,首先看它的療效,再看它的副作用,如果療效獲益大于副作用,這款藥品就會獲批。比如很多腫瘤藥,盡管副作用很大,但其療效有突破,就會被獲批上市,如果臨床使用中出現(xiàn)了較大的安全問題,則會被召回。
但疫苗恰恰相反,因為疫苗是給健康人預防某種疾病而接種的,無論哪種疫苗,安全性都應該是第一位的,其次才是看其免疫效果,尤其是給2歲以下嬰幼兒接種的疫苗,安全性容不得半點閃失。
自沛兒(7價)上市,到沛兒13?遍布全球165個國家,20年來,沛兒累計接種總量已超過14億針次,數(shù)以億計的嬰幼兒接種了該疫苗。但迄今為止,沛兒從未出現(xiàn)過大規(guī)模的不良反應和召回事件。
其有效性更是有來自真實世界數(shù)據(jù)做支撐:以沛兒13?為例,其在美國上市并被用于兒童接種后,5歲以下兒童侵襲性肺炎球菌疾?。↖PD)總發(fā)病率下降了64%,在沛兒7?基礎上新增的6個血清型IPD發(fā)病率下降了93%。沛兒13?在美國的應用,使得肺炎球菌性菌血癥發(fā)病率下降了95.3%。南非引入沛兒13?一年后,2歲以下嬰幼兒侵襲性肺炎球菌性疾病發(fā)病率下降69%,新增6種血清型所致IPD下降57%。2009—2012年南非使用沛兒后,兒童IPD發(fā)病率降低了89%。我國臺灣地區(qū)先后引進了沛兒(7價)和沛兒13?,疫苗引進前,臺灣地區(qū)5歲以下兒童IPD總發(fā)病率為15.9/10萬人年,疫苗推廣接種后,由7價肺炎疫苗血清型引起的IPD發(fā)病率由2008年的10.0/10萬人年下降到2013年的2.3/10萬人年。而由13價疫苗中19A血清型引起的IPD發(fā)病率,從2012年的10.3例/10萬人年,下降到2013年的5.6例/10萬人年。且19A型IPD的發(fā)病率顯著下降主要發(fā)生在2-5歲的兒童中。
同時,肺炎球菌對青霉素等多種抗生素產(chǎn)生耐藥的問題,也逐漸被學界所重視。2017年2月,世界衛(wèi)生組織發(fā)布了首份抗生素耐藥的“重點病原體”清單,這是對人類健康構(gòu)成最大威脅的12種細菌種類目錄,肺炎球菌就位列其中。
兒童肺炎疫苗的接種可謂一舉兩得,不僅兒童侵襲性肺炎球菌疾病總發(fā)病率逐漸下降,兒科臨床耐藥發(fā)生率也大幅減少。據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示,在美國,繼2010年推出沛兒13?后,5歲以下兒童對大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、四環(huán)素類和青霉素類耐藥的AMR IPD年發(fā)病率分別減少了63%,81%,81%,83%;2歲以下兒童大環(huán)內(nèi)酯耐藥IPD發(fā)生率也下降65.7%。
正式基于上述優(yōu)秀的臨床表現(xiàn),沛兒13?憑借著其卓越的安全性和有效性,已在全球165個國家和地區(qū)被廣泛使用,已被125個國家和地區(qū)納入免疫計劃(NIP),其中118個國家和地區(qū)的NIP僅推薦沛兒13?。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將肺炎球菌性疾病列為需要“極高度優(yōu)先”使用疫苗預防的疾病,并建議在全球兒科免疫計劃中納入肺炎球菌結(jié)合疫苗。
為了讓全球兒童得到同樣的保護,無論是美國、英國、中國還是伊朗、乃至非洲的肯尼亞,全球銷售的每一劑沛兒13?,都出自輝瑞位于愛爾蘭的同一個工廠。每一劑沛兒13?都需要400種原材料、580道工序、678次質(zhì)量檢測,由1700余名輝瑞員工歷時2.5年生產(chǎn)出廠。
進入中國
中國兒童同樣對肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗充滿了期待。
據(jù)權(quán)威醫(yī)學雜志《柳葉刀》2010年發(fā)表的“中國5歲以下兒童死亡原因調(diào)查報告”數(shù)據(jù)顯示,1-11個月嬰兒死亡原因近半是肺炎。2011年PIDJ報告中國西北地區(qū)針對1-5歲因社區(qū)獲得性肺炎(CAP)住院兒童研究顯示,肺炎球菌占所有病原菌的14%,占細菌性病原53%。一項回顧性分析2011-2015年在南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院住院的細菌性腦膜炎患兒,肺炎球菌居首位。80%的IPD發(fā)生于2歲以下兒童。肺炎球菌性疾病在臨床的耐藥問題也令醫(yī)生們棘手,北京兒童醫(yī)院一項研究發(fā)現(xiàn),2013-2014年住院患兒肺炎球菌對3種抗菌藥物的多重耐藥率為12.8%,對4種抗菌藥物的多重耐藥率為78.1%,對5種抗菌藥物的多重耐藥率為2.1%,總體多重耐藥比例達93.0%。
同時,在中國,兒童肺炎球菌性疾病引起的疾病負擔也尤為沉重。2006年-2014年在山東濟南市、湖北宜昌市和河北石家莊市哨點醫(yī)院共診斷69例肺炎球菌性腦膜炎,人均直接醫(yī)療費用為4.32萬元,加上非醫(yī)療費用和間接醫(yī)療費后;總費用為6.38萬元。全國其它城市治療的費用也大抵相當。如此高昂的醫(yī)療費和相關生活負擔,也讓人們對肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗寄予了厚望。
在多方努力下,全球首個7價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗沛兒于2007年登入中國(港澳臺地區(qū)在此之前已上市,本文中的中國指中國大陸)。沛兒?進入中國時,當時各大媒體給予了超規(guī)格的報道待遇,很多報道大標題直呼全球首款兒童肺炎疫苗進入中國,沛兒一夜成名,成為媽媽們搶種的明星疫苗。當時剛晉升媽媽不久的當紅演藝明星陶虹還為沛兒?公益代言,以引起公眾對5歲以下兒童肺炎球菌性疾病的關注。
盡管沛兒13?從提出臨床申請,到真正進入中國市場,前后經(jīng)歷了整整8年的時間,但沛兒13?申請之初就被國家藥監(jiān)部門納入了優(yōu)先審評的快速通道,它也因此成為中國藥品審評審批改革前最快獲批的同類疫苗產(chǎn)品。中國臨床試驗顯示,沛兒13?對中國5歲及以下兒童IPD致病菌株血清型覆蓋率達87.7%,著名流行病學專家曾光教授曾感嘆:“這個疫苗中國寶寶等的太久了!”
2016年10月25日,獲準進入中國市場的沛兒13?,同樣可謂華麗登場、光環(huán)加持,獲批消息一出,就占據(jù)了各大媒體重要位置,并很快獲得12個省/直轄市按需準入資格,直接進入“綠色通道”,上市1個月又獲準進入16個省市。截至2019年底,沛兒13?已中標全國30個省市區(qū),進入1100余家區(qū)縣疾控中心的1萬多個疫苗接種點,創(chuàng)造了疫苗準入行業(yè)的新紀錄!
任重道遠
沛兒13?創(chuàng)造的新紀錄還有:它是輝瑞第一個上市前接受中國海外GMP核查的生物制品,也是第一個接受中國臨床試驗現(xiàn)場核查的產(chǎn)品,可信心滿滿的沛兒13?正式登錄中國的前后,正好趕上中國疫苗安全事件頻發(fā),人們對疫苗質(zhì)量安全的信心毀于一旦。這反而讓輝瑞更加重視沛兒13?在中國市場上運輸、分銷、接種等環(huán)節(jié)的安全,更加優(yōu)選合作伙伴。
沛兒13?從出場到送至接種現(xiàn)場,需要全程保持在2-8℃的冷鏈環(huán)境中,于是輝瑞擇優(yōu)與進口商科園合作??茍@是一家北京市冷鏈管理條例起草合作單位,擁有行業(yè)內(nèi)面積最大的冷庫,采用最先進的保溫隔熱材料和卡槽冰排組合存儲疫苗,用于運輸疫苗的每輛冷藏車和冷鏈包材內(nèi),也都有多個溫度記錄儀,且經(jīng)過了極端天氣和最遠線路等條件下的不同路線驗證,能確保每支疫苗全程保持2-8℃。
為了保證每一個中國寶寶都能得到沛兒13?的保護,輝瑞從產(chǎn)能、庫存、進口頻率等多個方面進行全面保障供應。沛兒13?位于愛爾蘭的生產(chǎn)工廠,每年產(chǎn)能已擴大到1億余劑,中國進口的頻率為每月一次,中國進口商的庫存保持在7個月以上,是常規(guī)進口藥品庫存的2倍以上,完全能滿足中國市場的需求。沛兒13?在中國上市至今,從未出現(xiàn)過缺貨的狀況。而且,目前全球市場上,絕大多數(shù)疫苗的保質(zhì)期為2年,而沛兒13?的保質(zhì)期則為3年,這也是目前行業(yè)內(nèi)的最高水平。
2020年,沛兒品牌將迎來其20歲的生日,沛兒13?則迎來全球上市10周年,也迎來在中國上市3周年。截至目前,在中國已經(jīng)有近300萬嬰幼兒接受了沛兒13?的保護,但比起中國每年新增1500萬左右的新生兒而言,這個數(shù)據(jù)還特別小,總體接種率還不到7%,這與全球125個將沛兒13?納入免疫計劃的國家和地區(qū)相比,在中國預防肺炎球菌性疾病的道路上,沛兒13?還任重而道遠。
2020年,沛兒品牌將迎來其20歲的生日,沛兒13?則迎來全球上市10周年,也迎來在中國上市4周年。截至目前,在中國已經(jīng)有近300萬嬰幼兒接受了沛兒13?的保護,但比起中國每年新增1500萬左右的新生兒而言,這個數(shù)據(jù)還特別小,這與全球125個將沛兒13?納入免疫計劃的國家和地區(qū)相比,在中國預防兒童肺炎球菌性疾病的道路上,沛兒13?還任重而道遠。
可喜的是,輝瑞公司20價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的研發(fā)已捷報頻傳,未來,抵御肺炎球菌性疾病侵襲的鋼鐵長城將更加堅固,沛兒這支神奇的疫苗也將繼續(xù)書寫愛的神話。